Cannabis e Doença de Alzheimer: Estudos Recentes

Estudos Publicados Recentemente

Diversos ensaios clínicos controlados foram publicados recentemente, avançando significativamente o conhecimento sobre canabinoides na doença de Alzheimer. O estudo STAND avaliou nabiximols (spray oromucosal de THC:CBD 1:1) em 29 pacientes com demência por Alzheimer em casas de repouso do Reino Unido, demonstrando viabilidade e segurança com 100% de retenção e aderência, sem eventos adversos atribuíveis à intervenção (Albertyn et al., 2025).

Um ensaio clínico fase 2 brasileiro investigou extrato balanceado de THC-CBD (0,350 mg THC e 0,245 mg CBD diários) por 26 semanas em pacientes com demência associada ao Alzheimer, reportando pontuação significativamente maior no Mini Exame do Estado Mental no grupo cannabis comparado ao placebo (Cury et al., 2025).

O estudo THC-AD, um ensaio controlado multicêntrico, avaliou dronabinol (THC) até 10 mg diários por 3 semanas em 75 participantes com agitação na doença de Alzheimer, demonstrando redução clinicamente relevante da agitação com diferença entre grupos de -0,74 na Pittsburgh Agitation Scale (p = 0,015, tamanho de efeito = 0,53) (Rosenberg et al., 2026).

Principais Resultados

Eficácia Clínica

Os dados sugerem benefícios consistentes dos canabinoides em sintomas comportamentais e cognitivos. No estudo com nabiximols, ambos os grupos apresentaram melhora nas pontuações CMAI, com escores médios reduzindo para 58,2 (DP 23,9) no controle e 77,0 (DP 24,5) no grupo nabiximols na semana 4 (Albertyn et al., 2025). O tratamento com dronabinol foi associado a 84% de conclusão do estudo de 3 semanas, sem diferenças significativas em desfechos secundários incluindo sono, atividades de vida diária e cognição (Rosenberg et al., 2026).

Evidências Pré-clínicas

Meta-análise abrangente de estudos pré-clínicos demonstrou que o CBD reduziu significativamente marcadores-chave de neuroinflamação e gliose reativa, especificamente proteína fibrilar glial ácida (GFAP) (p < 0,0001), interleucina-6 (IL-6) e óxido nítrico sintase induzível (iNOS) (Wu et al., 2025). Os efeitos em outros marcadores como fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e interleucina-1 beta (IL-1β) foram não-significativos e heterogêneos (Wu et al., 2025).

Estudos in vivo demonstraram que o CBD modula múltiplas vias patológicas simultaneamente. Em modelo 5xFAD, o tratamento com CBD resultou em melhora significativa no desempenho cognitivo, com camundongos tratados passando mais tempo na zona central (290 vs 130 segundos em controles não tratados; p ≤ 0,001) e índice de discriminação de 0,5 comparado a -0,4 em controles (p ≤ 0,001) (Emami Naeini et al., 2025).

Mecanismos de Ação

Os dados sugerem que os canabinoides exercem efeitos neuroprotetores através de múltiplas vias moleculares. O CBD demonstrou capacidade de reduzir significativamente a expressão de IDO e cGAS, com análise quantitativa revelando diminuição marcante na coexpressão cGAS/IDO em camundongos tratados com CBD (p < 0,0001) (Emami Naeini et al., 2025). Análises de docking molecular indicaram que o CBD se liga ao Aβ-42/40 com energias de ligação livre de -7,81 kcal/mol, -7,46 kcal/mol e -7,25 kcal/mol, perturbando a agregação através de interação com resíduos-chave (Bi et al., 2025).

Perfil de Segurança

Os estudos clínicos reportaram perfis de segurança favoráveis. No estudo STAND, apenas 21% (6 de 29) dos participantes reportaram pelo menos um evento adverso não-sério, todos de gravidade leve e não relacionados à intervenção (Albertyn et al., 2025). O tratamento com dronabinol não foi associado a maior intoxicação nem outros eventos adversos, exceto sonolência (Rosenberg et al., 2026).

Implicações para a Prática

Abordagem Multialvo

Os dados sugerem que os canabinoides oferecem vantagens terapêuticas através de mecanismos multialvo. Diferentemente dos tratamentos atuais que tipicamente visam aspectos únicos da doença, o espectro amplo de efeitos do CBD aborda múltiplos processos patológicos simultaneamente (Raïch et al., 2025). A combinação de inibição da G9a com ativação de receptores canabinoides demonstrou efeitos sinérgicos em modelos SAMP8, com recuperação cognitiva observada particularmente na memória espacial (Bellver-Sanchis et al., 2025).

Considerações de Formulação

A via de administração oromucosal demonstrou vantagens práticas, contornando dificuldades de deglutição e recusa de medicamentos, comuns em pacientes com demência (Albertyn et al., 2025). Formulações de liberação sustentada, como gel de transição de fase fosfolipídica incorporando nanoemulsão PIRA-CBD, mostraram liberação sustentada de 90,538 ± 2,62% de piracetam e 87,202 ± 2,16% de CBD ao longo de 96 horas (Shahrukh et al., 2026).

Diferenças Relacionadas ao Sexo

Estudos pré-clínicos revelaram efeitos dependentes do sexo com THC em ultra-baixa dose. Camundongos machos 5xFAD tratados demonstraram melhora em várias tarefas dependentes do hipocampo, enquanto fêmeas mostraram melhora na memória de curto prazo no Y-maze (Nitzan et al., 2026). Os dados sugerem padrões distintos de neuroinflamação, com machos exibindo efeitos anti-inflamatórios no hipocampo e fêmeas mostrando inflamação reduzida no córtex pré-frontal (Nitzan et al., 2026).

Limitações

Diversas limitações importantes foram identificadas nos estudos recentes. O estudo STAND enfrentou desafios significativos de recrutamento relacionados à pandemia COVID-19, randomizando apenas 29 participantes dos 60 planejados, com janela de recrutamento reduzida de 12 para 7,5 meses (Albertyn et al., 2025). O tamanho de efeito clínico para CMAI não atingiu o limiar desejado (d de Cohen ≥ 0,3), mostrando 0,23 na semana 4 e 0,08 na semana 8 (Albertyn et al., 2025).

A evidência clínica permanece limitada por tamanhos amostrais pequenos e heterogeneidade, embora mostre sinal limítrofe significativo favorecendo o CBD para sintomas comportamentais gerais (p = 0,05) (Wu et al., 2025). A homogeneidade étnica das amostras pode limitar a generalização dos achados além do Reino Unido e Irlanda, particularmente dada a alta proporção de participantes britânicos brancos (Albertyn et al., 2025).

Estudos futuros devem incorporar análises interinas para avaliar critérios de viabilidade, considerar estratificação mais precisa que variáveis FAST para equilibrar gravidade basal da agitação entre grupos, e incluir monitoramento adequado de medicações de resgate administradas conforme necessário (Albertyn et al., 2025).